21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道  

近年來(lái)，作為首批獲得批準(zhǔn)上市的癌癥免疫療法，PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑引領(lǐng)了癌癥治療的革命性變革。因此，PD-1/PD-L1已成為國(guó)內(nèi)外最受矚目的創(chuàng)新領(lǐng)域。而將PD-1/PD-L1推向海外市場(chǎng)并取得顯著市場(chǎng)份額，已經(jīng)成為各大創(chuàng)新藥企競(jìng)相追逐的目標(biāo)。

4月25日，康方生物（9926.HK）宣布，安尼可?（派安普利單抗注射液）已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（NPC）的一線治療和以鉑類為基礎(chǔ)的至少一線化療治療進(jìn)展后治療的2項(xiàng)適應(yīng)癥。派安普利單抗由康方自主研發(fā)并由正大天晴康方負(fù)責(zé)后續(xù)開發(fā)和商業(yè)化。

目前，派安普利單抗用于晚期鼻咽癌一線和二線后線治療的兩項(xiàng)適應(yīng)癥也已在中國(guó)獲批上市。此次，基于國(guó)際多中心III期臨床研究AK105-304研究和關(guān)鍵注冊(cè)性研究AK105-202研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了派安普利單抗的兩項(xiàng)適應(yīng)癥上市。

有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，鼻咽癌在全球約50%病例在中國(guó)，此前缺乏針對(duì)性療法。康方生物選擇“小適應(yīng)癥先行”策略，以未滿足的臨床需求切入FDA審評(píng)，降低競(jìng)爭(zhēng)門檻。其派安普利單抗采用IgG1亞型并改造Fc段，減少不良反應(yīng)，差異化設(shè)計(jì)成為獲批關(guān)鍵。

“FDA獲批意味著產(chǎn)品安全性、有效性獲國(guó)際認(rèn)可，可加速進(jìn)入其他市場(chǎng)。例如，君實(shí)生物特瑞普利單抗在美獲批后，迅速拓展中東、東南亞市場(chǎng)。此次康方生物也成為繼君實(shí)生物、百濟(jì)神州之后第三家成功出海的國(guó)產(chǎn)PD-1藥企。這一事件不僅標(biāo)志著中國(guó)創(chuàng)新藥國(guó)際化進(jìn)程再下一城，更揭示了PD-1賽道從‘內(nèi)卷’到‘外拓’的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型邏輯。”該分析師指出，美國(guó)市場(chǎng)PD-1定價(jià)遠(yuǎn)高于國(guó)內(nèi)，康方生物派安普利單抗若成功打開美國(guó)市場(chǎng)，預(yù)計(jì)鼻咽癌適應(yīng)癥銷售額有望加速放量。

PD-1賽道進(jìn)入深水區(qū) 

根據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，過(guò)去五年，PD-1/PD-L1其表現(xiàn)明顯優(yōu)于全球腫瘤藥物市場(chǎng)，5年的復(fù)合增長(zhǎng)率為45%，是腫瘤藥物市場(chǎng)整體增長(zhǎng)率的3倍，按廠商出廠價(jià)計(jì)算， 2021年全球市場(chǎng)規(guī)模達(dá)360億美元。隨著PD-1/PD-L1市場(chǎng)的成熟，未來(lái)增長(zhǎng)預(yù)計(jì)將放緩至15%(5年復(fù)合增長(zhǎng)率)， IQVIA預(yù)測(cè)到2025年全球銷售額將達(dá)到580億美元。盡管這一增長(zhǎng)率較低，仍超過(guò)了整個(gè)腫瘤藥物市場(chǎng)10%的預(yù)期5年復(fù)合增長(zhǎng)率。

仔細(xì)分析各大藥企的財(cái)務(wù)報(bào)告可以清晰地看到，盡管PD-1/PD-L1抑制劑的年治療費(fèi)用從最初的數(shù)十萬(wàn)美元降至如今經(jīng)過(guò)醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷后的“萬(wàn)元時(shí)代”，但其對(duì)藥企的市場(chǎng)貢獻(xiàn)率依然占據(jù)著顯著的份額。例如，Keytruda（帕博利珠單抗，K藥）依舊是默沙東主要營(yíng)收來(lái)源，且在2024年財(cái)報(bào)中創(chuàng)造了新的銷售記錄，以18%的增長(zhǎng)速度創(chuàng)收294.82億美元，該銷售額約占默沙東全年總營(yíng)收的45.95%。這一數(shù)據(jù)超過(guò)292.96億美元銷售額的司美格魯肽，“K藥”再次登頂全球“藥王”。

目前，包括進(jìn)口產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有10多款PD-1/PD-L1腫瘤藥獲批。君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州被稱為“國(guó)產(chǎn)PD-1四小龍”。百濟(jì)神州財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，PD-1抗體百澤安?（替雷利珠單抗）銷售穩(wěn)健增長(zhǎng)，2024全年銷售額為6.21億美元，同比增長(zhǎng)16%，主要得益于醫(yī)保目錄報(bào)銷范圍擴(kuò)大以及藥品進(jìn)院數(shù)量增加。在中國(guó)，替雷利珠單抗獲批用于治療14項(xiàng)適應(yīng)證，其中符合納入條件的13項(xiàng)適應(yīng)證已納入國(guó)家醫(yī)保目錄。

信達(dá)生物發(fā)布的財(cái)報(bào)指出，公司2024年近一半的營(yíng)收均來(lái)自信迪利單抗。而禮來(lái)2024年財(cái)報(bào)顯示，禮來(lái)與國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企信達(dá)生物的合作產(chǎn)品，PD-1信迪利單抗2024年全年銷售額達(dá)5.26億美元（約合38億元人民幣）。

君實(shí)也在加速為PD-1開拓市場(chǎng)。2024年，君實(shí)生物特瑞普利單抗國(guó)內(nèi)銷售收入快速增長(zhǎng)，尤其是下半年，第三季度和第四季度約3.97億元、4.33億元，均實(shí)現(xiàn)同比大幅增長(zhǎng)。君實(shí)生物披露，商業(yè)化效率提升之外，特瑞普利單抗的快速增長(zhǎng)還得益于研發(fā)和注冊(cè)的高效推進(jìn)，大適應(yīng)癥在近兩年密集落地。

目前，恒瑞醫(yī)藥尚未公布PD-1單抗的銷售額。根據(jù)公開資料，2020年卡瑞利珠單抗的銷售額達(dá)到了47億元，居國(guó)內(nèi)首位；2021年銷售額約為41億元，繼續(xù)保持領(lǐng)先。然而，到了2022年，卡瑞利珠單抗銷售額降至24億元；2023年的銷售額又突破了30億元。但是，鑒于恒瑞的“雙艾”組合最近在國(guó)際市場(chǎng)上的失利，恒瑞PD-1在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)能否取得良好表現(xiàn)仍需進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持。

“當(dāng)前‘四小龍’中，恒瑞、百濟(jì)神州、信達(dá)已在大適應(yīng)癥布局上形成顯著優(yōu)勢(shì)。康方生物短期內(nèi)難以通過(guò)鼻咽癌這一細(xì)分領(lǐng)域撼動(dòng)‘四小龍’的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)份額。但若其后續(xù)能將海外臨床數(shù)據(jù)反哺國(guó)內(nèi)，加速拓展聯(lián)合療法或新適應(yīng)癥，或?qū)?xì)分市場(chǎng)形成擠壓。”談及目前國(guó)產(chǎn)PD-1的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局，上述分析師說(shuō)道，具備差異化技術(shù)、國(guó)際化生態(tài)和資本支持的企業(yè)將進(jìn)一步拉開身位。長(zhǎng)期來(lái)看，PD-1賽道已從“內(nèi)卷紅海”進(jìn)入“全球競(jìng)合”階段。

闖關(guān)FDA如何取勝？ 

國(guó)內(nèi)醫(yī)保控費(fèi)背景下，PD-1企業(yè)的估值邏輯已從“銷售放量”轉(zhuǎn)向“國(guó)際化能力”，眼下，國(guó)產(chǎn)PD-1企業(yè)爭(zhēng)相開拓國(guó)際市場(chǎng)。

一款藥物獲得FDA批準(zhǔn)將帶來(lái)顯著的全球性優(yōu)勢(shì)，包括大幅加速其他國(guó)家的審批進(jìn)程。歐盟、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家可基于FDA數(shù)據(jù)簡(jiǎn)化審查，中國(guó)NMPA和東南亞國(guó)家的快速通道通常能使得藥物提前1-2年上市；顯著提升商業(yè)價(jià)值，包括在各國(guó)獲得更高定價(jià)（平均溢價(jià)30%~50%）、更快進(jìn)入醫(yī)保目錄，以及自動(dòng)被國(guó)際診療指南收錄。更重要的是，F(xiàn)DA批準(zhǔn)將形成國(guó)際化核心支點(diǎn)，如可以降低后續(xù)研發(fā)成本、提升資本市場(chǎng)估值等。

在海外市場(chǎng)，百濟(jì)神州在2024年10月初高調(diào)宣布，其PD-1抗癌藥物替雷利珠單抗在獲得FDA批準(zhǔn)六個(gè)多月后，終于在美國(guó)正式上市。替雷利珠單抗在美國(guó)市場(chǎng)的定價(jià)，竟是國(guó)內(nèi)價(jià)格的20余倍之多。替雷利珠單抗在中國(guó)國(guó)內(nèi)上市之初的價(jià)格為10688元人民幣/100mg；公開信息顯示，經(jīng)過(guò)醫(yī)保談判后，其現(xiàn)價(jià)調(diào)整為1253.53元人民幣/支，醫(yī)保支付后僅需約376元人民幣/支。其海外市場(chǎng)的表現(xiàn)也為創(chuàng)新藥“出海”提供了較好的參考方向。

但，要想闖關(guān)FDA也并非易事，例如，恒瑞醫(yī)藥“雙艾”組合進(jìn)軍FDA就兩度宣告延遲。

前述券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，歐美市場(chǎng)監(jiān)管趨嚴(yán)的問(wèn)題，是中國(guó)藥械企業(yè)在出海過(guò)程中面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)。FDA審查周期延長(zhǎng)、歐盟MDR新規(guī)等一系列變動(dòng)都要求企業(yè)在合規(guī)上投入更多資源，尤其是在臨床試驗(yàn)、數(shù)據(jù)提交和產(chǎn)品認(rèn)證的過(guò)程中。

“我們認(rèn)為，平衡合規(guī)成本與市場(chǎng)回報(bào)，需要考慮產(chǎn)品自身所在的賽道潛力，產(chǎn)品自身技術(shù)是否過(guò)硬，以及監(jiān)管嚴(yán)格程度等因素看等待歐美市場(chǎng)通過(guò)審批是否值得。”該分析師認(rèn)為，以知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)而言，這就是一個(gè)不容忽視的“隱形門檻”，很多企業(yè)往往低估了這方面的風(fēng)險(xiǎn)。由于各國(guó)對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)力度不一，跨國(guó)企業(yè)面臨著專利糾紛、侵權(quán)訴訟等法律風(fēng)險(xiǎn)，這些都可能導(dǎo)致商業(yè)化延誤。

因此，企業(yè)在出海前必須做好“專利布局”，確保在目標(biāo)市場(chǎng)有強(qiáng)大的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)鏈條。“我們認(rèn)為，事先做好專利申請(qǐng)，提前與當(dāng)?shù)氐姆深檰?wèn)合作，明確專利權(quán)利的邊界和防范侵權(quán)的策略，提前了解當(dāng)?shù)刂俨玫膶?shí)操情況，是避免因?qū)＠m紛導(dǎo)致商業(yè)化延誤的關(guān)鍵。該”該分析師指出。

也有不少業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，“先新興市場(chǎng)后成熟市場(chǎng)”可能是另一條可行的路徑。其實(shí)除了歐美，還有其他選擇，例如以新加坡為代表的東南亞。和歐美那些市場(chǎng)相比，東南亞這些市場(chǎng)也對(duì)創(chuàng)新藥和高端醫(yī)療設(shè)備有很大的需求，這里增長(zhǎng)快、競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手少，申報(bào)也不像FDA、EMA那么復(fù)雜。通過(guò)先在這些市場(chǎng)建立品牌和市場(chǎng)基礎(chǔ)，企業(yè)可以積累寶貴的國(guó)際化經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)降低合規(guī)成本，逐步適應(yīng)更高的全球標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)備進(jìn)入歐美等成熟市場(chǎng)。這不僅有助于積累資金，也能為后續(xù)的歐美市場(chǎng)布局鋪平道路。

“考慮到近期美國(guó)所謂對(duì)等關(guān)稅政策突然發(fā)布，美國(guó)成熟市場(chǎng)的黑天鵝確實(shí)不得不謹(jǐn)慎對(duì)待。”前述分析師強(qiáng)調(diào)。