2001年，因為時常襲來的疲憊感、眼睛無力，楠楠（化名）輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院后，得到的診斷結(jié)果從頸椎病、咽炎、到呼吸困難，莫衷一是。一年后，楠楠癥狀遍及全身，被確診為全身型重癥肌無力（gMG）。此后的23年間，疾病帶來的影響滲透進生活的方方面面，哪怕只是開門、喝水、上樓梯這些稀松平常的日常，對她而言，都成了需要小心應對的“挑戰(zhàn)”。
gMG是一種罕見的、有致殘性的慢性自身免疫性神經(jīng)肌肉疾病，可導致肌肉功能喪失和嚴重衰弱。臨床主要表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌無力，活動后癥狀加重，休息后癥狀減輕，需要盡早啟動并長期維持治療。數(shù)據(jù)顯示，中國已確診的gMG患者約有11.3萬人。
gMG患者的診療挑戰(zhàn)
由北京愛力重癥肌無力罕見病關(guān)愛中心與中國紅十字基金會聯(lián)合發(fā)布的《2022中國重癥肌無力患者健康報告》（下稱“《健康報告》”）顯示，全球重癥肌無力患病率為（150-250）/百萬，預估發(fā)病率為（4-10）/百萬。我國重癥肌無力發(fā)病率約為0.68/10萬，女性發(fā)病率略高，住院死亡率為14.69‰。各個年齡階段均可發(fā)病，30歲和50歲左右呈現(xiàn)發(fā)病雙峰，中國重癥肌無力患者中兒童及青少年中發(fā)病高達50%，構(gòu)成第3個發(fā)病高峰。
作為26歲就患了重癥肌無力的“老病號”，楠楠早已習慣與疾病帶來的不確定性相伴，“疾病引發(fā)的嚴重疲勞導致肌力下降，生活質(zhì)量也明顯下降，有近2年時間不能自理，穿衣吃飯起床上廁所都無法自己完成。而腹瀉、感冒、飲食、藥物、情緒波動、其他疾病治療、醫(yī)療檢測試劑，甚至外傷等多種因素影響，任何細微變化都可能觸發(fā)癥狀的急劇惡化。2009年父親去世的情緒打擊，加上感冒導致肺感染，進了ICU搶救，嚴重時全身只有眼睛和拇指可以動。”
即便在規(guī)律治療的穩(wěn)定期，病情波動依然難以完全掌控。“甚至是因食用從冰箱取出的西瓜、或一次劇烈的運動，都有可能引起疾病復發(fā)。”楠楠說，每位患者面臨的挑戰(zhàn)各不相同，從藥物引發(fā)的嚴重副作用，到復雜的多病共患，疾病表現(xiàn)的多樣性與復雜性，是gMG診療與管理的核心難題。
面對如此復雜且棘手的病情，天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師楊春生教授介紹，“以往gMG在對癥治療中可使用膽堿酯酶抑制劑，如口服的溴吡斯的明和肌肉注射的新斯的明；針對免疫系統(tǒng)，最早使用糖皮質(zhì)激素，后來出現(xiàn)傳統(tǒng)免疫抑制劑（如硫唑嘌呤等），近些年嗎替麥考酚酯和他克莫司等應用較多；針對急性加重患者，可采用血漿置換或使用丙種球蛋白。”
但對于嘗試過多種治療手段的楠楠而言，“收效甚微”“副作用嚴重”早已司空見慣，“2003年起使用激素治療，短短三四個月內(nèi)，體重飆升超過30斤。此外，骨質(zhì)疏松、滿月臉、情緒亢奮、失眠、皮膚脆弱、易感染、內(nèi)分泌紊亂等也是常見問題，甚至還經(jīng)歷過兩次大量沖擊。一減藥，病情復發(fā)甚至更加嚴重。”
使用免疫抑制劑期間，楠楠出現(xiàn)了脫發(fā)、惡心、停經(jīng)、子宮肌瘤以及肝腎功能受損等多種副作用。
事實上，《健康報告》也指出，“受訪患者提到藥物的副作用是他們較為擔心的一點。因為不同地區(qū)醫(yī)療水平之間有所差異，并不是所有患者都能在服用激素的同時服用鈣劑和雙磷酸鹽類藥物減輕相關(guān)副作用，所以有患者出現(xiàn)了股骨頭壞死的癥狀，在緊急停用激素后又導致病情復發(fā)。”
大量未滿足的臨床需求下，醫(yī)學界和產(chǎn)業(yè)界也在競速研發(fā)創(chuàng)新藥物。“gMG病友在治療過程中可能會接受多種藥物，但效果和安全性可能無法達到預期。因此，病友們對更前沿、有效的藥物十分期待。”同為重癥肌無力患者的北京愛力重癥肌無力罕見病關(guān)愛中心創(chuàng)始人清昭呼吁更多患者加入新藥臨床研究。而這也是由于中國患者在疾病特點、遺傳背景、生活環(huán)境等方面具有獨特性，將這些數(shù)據(jù)融入新藥研發(fā)體系，有助于開發(fā)出更適配本土患者的創(chuàng)新療法。
gMG治療目標瞄準“雙達標”
創(chuàng)新藥物持續(xù)涌現(xiàn)，推動gMG的治療模式發(fā)生深刻變革，疾病癥狀控制和治療副作用最小化的雙達標比例持續(xù)升高。
楊春生教授解釋，“以往，雙達標比例較低。在真實世界中，一方面存在癥狀不達標問題，約 20%-30% 的患者經(jīng)多重免疫抑制劑或激素治療后，仍會出現(xiàn)癥狀明顯加重或波動，需丙球或血漿置換治療，或因長期用藥副作用無法耐受，這類難治性患者難以實現(xiàn)癥狀達標；另一方面，激素或傳統(tǒng)免疫抑制劑使用帶來的副作用嚴重影響患者生活質(zhì)量，導致難以在嚴格的副作用要求上達標，這是此前面臨的困境。”
不過，降低疲勞感、提高活動能力、減少每日藥物攝入量和副作用……gMG患者最渴望的是什么？BMJ Open雜志曾發(fā)表過一篇論文指出，“重癥肌無力患者不再僅滿足于疾病改善，而是期待通過更加有效、安全的治療手段，實現(xiàn)短期癥狀快速改善和長期維持穩(wěn)定、減少癥狀反復和避免危象發(fā)生，從而實現(xiàn)正常生活、擁有更高的生活質(zhì)量。”
“我們一直盼望創(chuàng)新的、便利的藥品能夠普惠到中國患者。”清昭在長期的患者服務中看到，“大多數(shù)病友的生存質(zhì)量都比較差，病情不穩(wěn)定，無法回歸正常的工作生活，更無法重新工作，中國患者整體的治療可及性急需改善。”
談及患者群體的生存狀態(tài)，清昭表示：“重癥肌無力以中青年高發(fā)，不僅是家庭中的經(jīng)濟收入支柱，還要承擔老人照護和兒童養(yǎng)育的責任。而治療報銷比例低，檢查、藥物需自費，交通、營養(yǎng)等間接費用高昂，因病致貧屢見不鮮。愛力中心一直強烈地呼吁讓創(chuàng)新藥進入醫(yī)保，各地能夠?qū)⒅匕Y肌無力納入特種病或大病，讓患者能夠用得上藥，用得起藥。其實，只要維持穩(wěn)定的規(guī)范治療，絕大部分患者可以回歸正常的社會生活，繼續(xù)為社會創(chuàng)造價值。”
補體賽道競速前進
補體系統(tǒng)是人體免疫系統(tǒng)的重要部分，很多罕見病由補體系統(tǒng)失調(diào)引起。早在20世紀初，補體的致病機制已被認識，但因補體網(wǎng)絡極其復雜，其藥物開發(fā)一度面臨重重障礙。隨著阿斯利康在2022年收購瑞頌制藥，并在中國上市了全球首個獲批的C5補體抑制劑，這一賽道日益熱鬧。
僅2023年到2024年，全球有8款補體藥物接連獲批上市，占到現(xiàn)有補體藥物總數(shù)的62%。市場數(shù)據(jù)也印證了補體藥物的爆發(fā)潛力，2024年全球補體藥物市場規(guī)模已擴張至81.83億美元。
近年來，隨著補體抑制劑研發(fā)上市，其在免疫性疾病領域已積累豐富的臨床應用經(jīng)驗，在陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、非典型溶血性尿毒癥綜合征、抗乙酰膽堿受體抗體陽性的成人全身型重癥肌無力、視神經(jīng)脊髓炎譜系病等病癥的治療中均展現(xiàn)出臨床療效。
“這不僅證實了補體抑制劑的臨床價值，更預示著廣闊的應用前景。未來，補體抑制劑有望突破罕見病范疇，覆蓋更多免疫相關(guān)疾病。”楊春生教授指出。
諸多跨國藥企賽道競技的背后，是對補體罕見病戰(zhàn)略價值的認可。clinicaltrials數(shù)據(jù)顯示，阿斯利康公布了C5、C3、D因子、P因子和H因子5大補體平臺。據(jù)悉，到2030年，阿斯利康計劃在華獲批10款罕見病新藥及新適應癥，彰顯了阿斯利康引領中國罕見病領域的決心。
