21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道 隨著全球“奧密克戎”感染病例不斷攀升，這使得新冠“特效”藥物受到廣泛關(guān)注。

1月4日，濟(jì)民可信宣布，公司聯(lián)合中科院上海藥物所團(tuán)隊(duì)最新研究發(fā)現(xiàn)，JMB2002抗體對(duì)新冠病毒奧密克戎變異株具有中和活性。據(jù)悉，該項(xiàng)研究從體外結(jié)合、假病毒中和活性及結(jié)構(gòu)等多方面充分揭示了其獨(dú)特的分子機(jī)制。

濟(jì)民可信生物大分子總經(jīng)理王學(xué)萍在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，中和抗體兼具預(yù)防和治療的作用。與疫苗相比，中和抗體不僅可用于治療受新冠病毒感染的患者，也可用于預(yù)防性療法，給易感染人群提供被動(dòng)免疫能力。同時(shí)，中和抗體起效快，在接受注射后能夠立即生效，卻對(duì)于不能對(duì)疫苗產(chǎn)生足夠免疫應(yīng)答（如老年人和免疫系統(tǒng)受到抑制的患者）同樣有效，特異性強(qiáng)，又被稱為“生物導(dǎo)彈”。

在與奧密克戎的對(duì)戰(zhàn)中，不少中和抗體“敗下陣來”。此前，再生元稱，初步測(cè)試發(fā)現(xiàn)，其新冠病抗體混合藥物對(duì)新毒株（奧密克戎）無效。這一跡象表明，如果新毒株廣泛傳播，一種重要療法的某些產(chǎn)品可能需要進(jìn)行修改。而為了應(yīng)對(duì)奧密克戎變異株的出現(xiàn)，多家藥企也紛紛進(jìn)行相關(guān)研究。

據(jù)世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)顯示，截至2021年12月22日，奧密克戎毒株已傳播至全球110個(gè)國家和地區(qū)。在英國、美國等地，該毒株已取代德爾塔毒株成為當(dāng)?shù)刂饕餍卸局辍?/p>

由于奧密克戎的迅速傳播，全球確診病例數(shù)在近一周內(nèi)激增了20%。美國疫情尤其嚴(yán)重，約翰·霍普金斯大學(xué)疫情實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)顯示，僅在過去一周內(nèi)，全美平均單日新增確診病例至少四次刷新紀(jì)錄。據(jù)Worldometers 1月2日發(fā)布的數(shù)據(jù)，在過去24小時(shí)里，全球共報(bào)告確診110萬例。全球感染總?cè)藬?shù)達(dá)2.897億，死亡總?cè)藬?shù)攀升至550萬。除了美國外，歐洲成為全球疫情暴發(fā)的另一個(gè)中心。

奧密克戎肆虐歐美，中和抗體進(jìn)展備受關(guān)注

據(jù)環(huán)球網(wǎng)報(bào)道，德國媒體3日稱，歐洲累計(jì)確診人數(shù)突破1億大關(guān)，占全球確診總數(shù)超過1/3。

最近幾個(gè)月歐洲再次成為疫情中心，尤其是奧密克戎變種引發(fā)的病例激增。英國政府2021年12月31日公布的疫情數(shù)據(jù)顯示，該國新增確診病例18.9萬例，再創(chuàng)下疫情暴發(fā)以來最高紀(jì)錄。英國衛(wèi)生安全局12月29日表示，90%以上社區(qū)感染病例源于奧密克戎毒株感染。

法國衛(wèi)生部2021年12月29日通報(bào)，24小時(shí)內(nèi)新增確診病例超過20萬例，達(dá)20.8萬例，刷新前一日所創(chuàng)近18萬例的單日紀(jì)錄，同時(shí)打破歐洲國家單日新增最高紀(jì)錄。12月31日這一數(shù)據(jù)攀升至23.22萬例，再次創(chuàng)下新紀(jì)錄。

法國流行病學(xué)家菲利普·阿穆葉爾表示，如今法國三分之一的新增確診病例為奧密克戎毒株感染。奧密克戎毒株逐漸取代德爾塔毒株的主導(dǎo)地位，病毒以“閃電般的速度”傳播，導(dǎo)致確診病例呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。

新變毒株“奧密克戎”的橫空出世，不斷擴(kuò)散，使得全球?qū)ΜF(xiàn)有新冠中和抗體藥物的有效性異常關(guān)注。如何應(yīng)對(duì)奧密克戎變異株對(duì)全球新冠疫情防控帶來的沖擊已經(jīng)成為當(dāng)下的一大命題，為此，推動(dòng)“特效藥”的研發(fā)進(jìn)展也成為公眾關(guān)注的焦點(diǎn)話題。

作為大分子藥物，中和抗體也被寄予一定的希望。根據(jù)濟(jì)民可信方面的消息，早在2021年1月20日，濟(jì)民可信集團(tuán)宣布，其自主研發(fā)的新冠病毒特異性中和抗體注射液（項(xiàng)目代號(hào)：JMB2002）啟動(dòng)I期臨床試驗(yàn)。

而面對(duì)奧密克戎的肆虐，公司研發(fā)中心大分子創(chuàng)新研究院鄧俗俊博士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)近期開展了自研抗體JMB2002對(duì)奧密克戎的有效性研究，并聯(lián)合中科院上海藥物研究所徐華強(qiáng)教授和尹萬超博士團(tuán)隊(duì)解析出JMB2002結(jié)合奧密克戎刺突蛋白的結(jié)構(gòu)及奧密克戎刺突蛋白結(jié)合受體ACE2的結(jié)構(gòu)，從機(jī)理上闡述了JMB2002對(duì)奧密克戎的有效性，從分子水平揭示了奧密克戎快速傳播及免疫逃逸的生物學(xué)機(jī)制。

根據(jù)濟(jì)民可信的最新研究結(jié)果顯示，在奧密克戎假病毒中和實(shí)驗(yàn)中，JMB2002表現(xiàn)出良好的生物活性和潛在的抑制病毒效果。在市面上大部分在研的中和抗體對(duì)奧密克戎失效或作用降低的情況下，這一結(jié)果具有重要意義。

奧密克戎變異株傳播力增強(qiáng)的原因之一是其刺突蛋白的受體結(jié)合區(qū)域與其受體ACE2相對(duì)于野生型有顯著的增強(qiáng)，開發(fā)針對(duì)奧密克戎變異株的特異性治療抗體迫在眉睫。濟(jì)民可信研究人員發(fā)現(xiàn)，JMB2002與奧密克戎變異株的刺突蛋白的結(jié)合能力較野生型毒株提高了4倍。中科院上海藥物所與濟(jì)民可信的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)，成功解析了奧密克戎變異株刺突蛋白與特異性治療抗體JMB2002的結(jié)構(gòu)，從獲得的結(jié)構(gòu)中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)JMB2002抗體片段以一種新的構(gòu)象結(jié)合在RBD的受體結(jié)合表位的背部，是新型作用機(jī)制的抗體。結(jié)合生化和抗病毒中和實(shí)驗(yàn)，這次聯(lián)合研究闡述了抗體JMB2002具有廣譜抗新冠病毒的分子機(jī)制。

根據(jù)公開資料，JMB2002于2021年6月完成國內(nèi)臨床I期研究，在健康受試者中的耐受性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特征和免疫原性均達(dá)到預(yù)期結(jié)果。2021年3月，JMB2002注射液獲FDA批準(zhǔn)在美國開展臨床試驗(yàn)。目前，濟(jì)民可信已經(jīng)完成2000升JMB2002臨床藥品的制備，可隨時(shí)啟動(dòng)下一步臨床研究。

此外，據(jù)濟(jì)民可信方面透露，JMB2002后續(xù)臨床及生產(chǎn)將與東曜藥業(yè)達(dá)成合作，可以基本保障二三期臨床需求。此外，濟(jì)民可信在無錫也在建設(shè)廠房，后續(xù)將可保障近20萬升的產(chǎn)能。而前期東曜的產(chǎn)能也將足以支持JMB2002初期商業(yè)化。

競(jìng)速中和抗體市場(chǎng)，市場(chǎng)空間還有多少？

不僅僅是濟(jì)民可信，全球?qū)ΜF(xiàn)有新冠中和抗體藥物的有效性異常關(guān)注，布局者不斷。

根據(jù)21世紀(jì)新健康研究院不完全統(tǒng)計(jì)，目前，全球已有6款中和抗體或組合療法獲得緊急使用授權(quán)，其中，2021年12月8日，中國國家藥監(jiān)局應(yīng)急批準(zhǔn)騰盛博藥新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物安巴韋單抗注射液及羅米司韋單抗注射液注冊(cè)申請(qǐng)，這是國產(chǎn)首個(gè)獲批新冠中和抗體聯(lián)合療法。

目前國內(nèi)獲批進(jìn)入臨床研究階段的新冠中和抗體藥物超過10款：君實(shí)生物的JS016和JS026、丹序生物/百濟(jì)神州聯(lián)合開發(fā)的DXP-604和DXP-593、濟(jì)民可信JMB2002、邁威生物MW33、神州細(xì)胞SCTA01、綠葉制藥LY-CovMab、復(fù)宏漢霖HLX70、和鉑醫(yī)藥47D11等。

不過，在奧密克戎的席卷之下，中和抗體的有效性備受質(zhì)疑。據(jù)北京大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)此前在預(yù)印版網(wǎng)站BioRxiv發(fā)表的一項(xiàng)數(shù)據(jù)，在分析了247種病毒刺突蛋白R(shí)BD（受體結(jié)合區(qū)）中和抗體的表位分布和逃逸情況后，發(fā)現(xiàn)至少超過85%的新冠中和抗體被“奧密克戎”逃逸，并且目前已經(jīng)獲批使用的大多數(shù)中和抗體藥物對(duì)奧密克戎株失效。

此前，君實(shí)生物首席執(zhí)行官李寧博士在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)也介紹，目前對(duì)于抗體藥物來說，壁壘和挑戰(zhàn)主要在于兩方面：一方面，病毒變異可能會(huì)影響中和抗體的中和活性；另一方面，無法進(jìn)行全球?qū)用娲蠓秶母采w，成為普及性藥物。抗體藥物的生產(chǎn)要求和成本較高，運(yùn)輸和使用的便攜性都受到一定的先天限制。

對(duì)此，濟(jì)民可信方面稱，通過獨(dú)特的飛泰抗體精準(zhǔn)篩選平臺(tái)可以打破這一壁壘。具體主要通過在液相中加入hAce2與S1RBD蛋白進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性篩選，推測(cè)篩選出的中和抗體可以在一定程度上模擬受體ACE2的空間構(gòu)象，具有廣譜中和新冠病毒的巨大潛力。而在提升效率方面，JMB2002源自百億級(jí)健康人體B細(xì)胞天然抗體文庫，通過噬菌體展示與酵母展示無縫銜接的抗體精準(zhǔn)篩選技術(shù)獲得；在流式高通量篩選的關(guān)鍵步驟中，研究人員創(chuàng)造性地加入了新冠病毒表面刺突糖蛋白及其人宿主的受體蛋白，模擬中和抗體結(jié)合病毒后阻斷其與人宿主受體結(jié)合的過程，從而在百億級(jí)的天然抗體文庫中快速篩選到最優(yōu)分子。

除了本身存在的技術(shù)壁壘，小分子口服藥的成功獲批也成為影響中和抗體市場(chǎng)的一大掣肘。在談及中和抗體與小分子藥物的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)形勢(shì)時(shí)，濟(jì)民可信首席科學(xué)家崔海峰對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，在新冠小分子抗病毒藥物研發(fā)中，默沙東的Molnupiravir和輝瑞的Paxlovid進(jìn)展最快，而從全球現(xiàn)有獲批的小分子藥物來看，只有輝瑞的Paxlovid是真正應(yīng)對(duì)冠狀病毒。此外，小分子還存在特應(yīng)性較差的問題，存在潛在毒性，長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)產(chǎn)生一定的耐藥性。

“小分子藥物和大分子藥物的機(jī)制完全互補(bǔ)，小分子是防止病毒復(fù)制，大分子是阻斷病毒進(jìn)入，所以，將大小分子聯(lián)用有可能會(huì)取得更好的治療效果。”崔海峰說道。

此外，“具備中和活性的單克隆抗體具有特異性好、安全性高、作用機(jī)制明確、便于大規(guī)模生產(chǎn)、可同時(shí)用于預(yù)防和治療等優(yōu)點(diǎn)，目前已經(jīng)在許多病毒、感染性疾病的臨床應(yīng)用中去的積極的效果。”王學(xué)萍說道。針對(duì)中和抗體的市場(chǎng)表現(xiàn)，興業(yè)證券分析報(bào)告分析稱，2021年末，預(yù)計(jì)中和抗體的市場(chǎng)空間可達(dá)68.7億-146.4億美元。其中歐美發(fā)達(dá)國家市場(chǎng)空間更大，達(dá)到54.3億-110.4億美元；發(fā)展中國家市場(chǎng)規(guī)模約14.4億-36億美元。另一方面，中和抗體用于患者治療的市場(chǎng)空間更大，約62.4億-132億美元；用于高風(fēng)險(xiǎn)人群預(yù)防時(shí)，因?yàn)閮r(jià)格高、預(yù)防時(shí)間短等劣勢(shì)，疫苗研發(fā)成功后很容易被替代，市場(chǎng)規(guī)模相對(duì)較小，或?qū)⒉怀^10億美元。