21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者 魏笑 深圳報道 2012年，6歲小女孩Emily Whitehead在各種療法均失敗、無藥可用的生死關(guān)頭，CAR-T治療使她體內(nèi)惡性白血病細(xì)胞消失了，這個特殊的案例讓細(xì)胞治療成為醫(yī)療領(lǐng)域的“焦點”，也促生了更多企業(yè)開發(fā)細(xì)胞藥物。
普瑞金創(chuàng)始人張繼帥博士指出，細(xì)胞藥物是一個全新的藥物的技術(shù)代際，其革命性意義在于使患者的生命得以延續(xù)。
BCMA是CAR-T藥物的新靶點，也是骨髓瘤免疫治療的理想靶點。值得注意的是，靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品市場空間約為200億美金，布局該領(lǐng)域目前競爭者眾多，普瑞金就是其中一員。
把CAR-T生產(chǎn)成本降低一半
10月18日，科濟(jì)藥業(yè)-B（2171.HK）公告稱，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已受理其CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品澤沃基奧侖賽注射液的新藥上市申請，擬用于治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤。若獲批上市，澤沃基奧侖賽注射液將成為第三款國產(chǎn)的CAR-T細(xì)胞治療藥物，且是第一款靶向BCMA靶點的CAR-T產(chǎn)品。
今年2月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了傳奇生物/楊森的靶向BCMA的CAR-T療法Ciltacabtagene autoleucel（西達(dá)基奧侖賽）上市，用于治療復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤；此后，又先后于今年5月、9月在歐洲、日本獲批上市。
不過，西達(dá)基奧侖賽并非是全球首款獲批上市的BCMA CAR-T療法，由BMS和藍(lán)鳥生物聯(lián)合開發(fā)的Abecma搶先于2021年3月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于既往接受過4線治療或更多線治療的多發(fā)性骨髓瘤患者。
據(jù)悉，BCMA是CAR-T藥物的新靶點，目前我國產(chǎn)品多集中在CD19靶點，包括復(fù)星凱特的奕凱達(dá)和藥明巨諾-B的倍諾達(dá)。
BCMA是骨髓瘤免疫治療的理想靶點，與骨髓瘤細(xì)胞增殖相關(guān)，且只在所有多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞上高表達(dá)，而不在其它正常組織中表達(dá)（除了漿細(xì)胞）。
多發(fā)性骨髓瘤（MM）主要發(fā)生在65歲以上的老年群體，近年來，MM在中國的發(fā)病率持續(xù)上升。
值得注意的是，靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品市場空間約為200億美金，潛力較大。Abecma首年銷售成績已高達(dá)1.64億美元，今年上半年銷售額為1.56億美元，同比增長550%；西達(dá)基奧侖賽第三季度銷售凈額約5500萬美元。比二季度的2400萬增長129.17%。
市場競爭也較為激烈，國內(nèi)有多款在研BCMA靶向CAR-T療法。今年6月，馴鹿生物與信達(dá)生物共同宣布雙方合作開發(fā)的伊基侖賽注射液，治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）的上市許可申請(NDA)已正式獲中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)受理。
此外，亙喜生物也于今年6月在歐洲血液學(xué)協(xié)會年會上發(fā)表了，旗下B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)/CD19雙靶點自體CAR-T候選產(chǎn)品GC012F基于一項治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)多中心臨床研究的更新數(shù)據(jù)。
值得注意的是，普瑞金重點布局了該領(lǐng)域，其用于治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的靶向BCMA CAR-T細(xì)胞藥物PRG1801，是全球進(jìn)展最快的嵌合人源化納米抗體的細(xì)胞藥物，于2020年3月獲得中國藥品審評中心批準(zhǔn)，目前已進(jìn)入臨床II期。
PRG1801療效顯著，且安全性較好。根據(jù)34名接受PRG1801的患者隨訪數(shù)據(jù)，患者ORR（客觀緩解率）高達(dá)88%，18個月的OS（總生存期）為76.5%。在注冊臨床試驗中接受治療的15例受試者ORR高達(dá)100%，更重要的是，雖然CAR-T具有相對較高的神經(jīng)毒性及AE死亡率，但PRG1801在隨訪中未發(fā)現(xiàn)明顯的安全性問題。
張繼帥博士曾對此解釋，PRG1801使用單人源化VHH作為其結(jié)合區(qū)，單人源化VHH對BCMA具有較強的特異性和親和力可減少錯配風(fēng)險，比其他類型胞外結(jié)合區(qū)殺傷效果更好；此外，PRG1801CAR結(jié)構(gòu)的安全性更高，重度CRS和神經(jīng)毒性的發(fā)生率更低。
未來隨著競爭者的不斷增多，普瑞金憑什么能夠脫穎而出？張繼帥表示，其產(chǎn)品優(yōu)勢包括，第一，安全、有效、質(zhì)量可控；第二，成本可控，可降至其他企業(yè)的50%。“因為全套的CMC工藝，包括生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)研究、質(zhì)量研究等是企業(yè)自己開發(fā)的。而其他公司都通過CDMO等外包，因此可以大幅降低總成本，且可以保證穩(wěn)定供應(yīng)。”
因擁有良好的安全性和有效性及較高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)外眾多知名藥企尋求與普瑞金合作開發(fā)PRG1801。其中，南京先聲藥業(yè)以數(shù)億元人民幣獲得該產(chǎn)品大中華區(qū)開發(fā)權(quán)益；印度前三大跨國制藥企業(yè)瑞迪博士實驗室有限公司以數(shù)億美元獲得該產(chǎn)品印度市場開發(fā)權(quán)益；歐美等市場也與世界知名藥企達(dá)成約超10億歐元的產(chǎn)品授權(quán)合作。
調(diào)動所有力量推動盡“快”上市
深圳普瑞金生物藥業(yè)有限公司成立于2012年，深耕細(xì)胞藥物領(lǐng)域；產(chǎn)品管線包括CAR-T、TCR-T、CAR-NK、干細(xì)胞藥物等，適應(yīng)癥涵蓋血液系統(tǒng)腫瘤、實體瘤、骨科等領(lǐng)域。
張繼帥介紹，從2015年創(chuàng)業(yè)時開始，公司定位便一直是專注于細(xì)胞藥物。細(xì)胞藥物是一個全新的藥物形式，不同于傳統(tǒng)的小分子或大分子藥物，應(yīng)用場景主要有兩方面，即臨床有需求但沒有解決方案的疾病，以及臨床有解決方案但需求解決地不夠好的疾病。
“以我們的PRG1801為例，傳統(tǒng)的藥物都已經(jīng)復(fù)發(fā)難治了，但是用細(xì)胞藥物可以取得很好的效果，其最大的價值就在于使患者的生命得以延續(xù)。”
在技術(shù)平臺化方面，普瑞金擁有基因編輯平臺、病毒和細(xì)胞大規(guī)模制備平臺、納米抗體篩選平臺等新型生物藥的小試、中試放大體系。
其中，Protein-蛋白工程平臺可為企業(yè)CAR-T等細(xì)胞藥物研發(fā)篩選出高親和力納米抗體。值得注意的是，目前CAR-T細(xì)胞的靶向結(jié)構(gòu)域主要基于單鏈抗體，因此納米抗體用作靶向結(jié)構(gòu)域或更有優(yōu)勢。
作為國內(nèi)外為數(shù)不多的將納米抗體應(yīng)用至CAR-T細(xì)胞藥物開發(fā)的公司，普瑞金基于納米抗體特性打造的BCMA CAR-T細(xì)胞藥物擁有親和力高、不聚合等優(yōu)勢，目前已申請19項專利。
區(qū)別于傳統(tǒng)藥物，CAR-T為個性化自體細(xì)胞產(chǎn)品，需要從患者體內(nèi)采集T細(xì)胞，然后運到工廠進(jìn)行體外基因工程修飾，再回輸給患者，使T細(xì)胞可以識別特定腫瘤抗原，激活自身免疫殺傷腫瘤細(xì)胞；其屬于個人單批次生產(chǎn)，成本較高，且患者用藥需要等待。
據(jù)介紹，目前國內(nèi)上市的CAR-T產(chǎn)品價格動輒百萬，制造成本約占三分之二，在制造成本中，有30~40%為原材料“慢病毒”的成本。
對此，普瑞金開發(fā)了vectoRs-載體開發(fā)與生產(chǎn)平臺，采用懸浮無血清細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)大規(guī)模生產(chǎn)慢病毒，可大幅降低成本。
業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，通過生產(chǎn)“通用型”細(xì)胞治療產(chǎn)品是未來方向，在降低成本的同時提高臨床可及性。對此，普瑞金布局研發(fā)通用型細(xì)胞藥物，預(yù)計明年獲批臨床。另外，作為“現(xiàn)貨型”產(chǎn)品，該細(xì)胞免疫療法可進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化批量生產(chǎn)，可有效降低成本，臨床普及性較高。
在開發(fā)難度較大的TCR-T藥物方面，普瑞金利用計算化學(xué)的方法設(shè)計TCR序列，極大縮短了TCR藥物的篩選和發(fā)現(xiàn)時間，從幾年時間縮短為不到1年時間。目前其針對實體瘤的TCR-T細(xì)胞藥物臨床試驗已獲得受理。
此外，普瑞金還引進(jìn)在歐洲已經(jīng)處于II期臨床試驗的干細(xì)胞藥物ALLOB，用于骨不連和骨折愈合延遲的治療。
國際化布局方面，張繼帥介紹，自2015年切入細(xì)胞治療時，普瑞金就從美國監(jiān)管要求捕捉到細(xì)胞治療必須以藥物標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)的未來趨勢，并按照國際標(biāo)準(zhǔn)開展從產(chǎn)品開發(fā)、臨床前研究、臨床研究、藥學(xué)工藝開發(fā)等一系列質(zhì)量管理工作。
這也有助于企業(yè)得到國際合作企業(yè)的認(rèn)可，并推進(jìn)國際化。據(jù)介紹，目前普瑞金在實體瘤、血液瘤及其他領(lǐng)域分別按照國際標(biāo)準(zhǔn)布局了一系列管線，并在中國、美國、印度進(jìn)行申報。
在商業(yè)化戰(zhàn)略方面，張繼帥介紹，普瑞金會選擇與合作伙伴進(jìn)行開發(fā)的商業(yè)模式，可以大幅減輕研發(fā)投入壓力，調(diào)動全世界的力量助力產(chǎn)品盡快上市。
以PRG1801為例，一個患者臨床試驗費用，中國需要至少150萬人民幣，印度要近20萬美金，美國需要100多萬美金，現(xiàn)在我們是中、印、歐、美同步開展臨床實驗，各做一例患者便需要幾百萬美金，臨床一二期需要100多例患者，全球范圍內(nèi)需要幾億美金甚至十幾億美金投入推動該產(chǎn)品臨床實驗。
張繼帥介紹，加快推進(jìn)好的產(chǎn)品上市意義重大，一方面能夠盡快讓患者受益，另一方面企業(yè)能夠盡快獲得收益。此外，大量的現(xiàn)金回流后能更好地投入研發(fā)，包括突破血液瘤，提高通用性、自動化等，以更好的技術(shù)產(chǎn)品獲得更多合作機會，形成良性循環(huán)。
